Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30 штук в упаковке по 2 мг.

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: траметиниба диметилсульфоксид (в пересчете на траметиниб) - 2,2540 мг (2,0 мг).

Вспомогательные вещества: маннитол - 106,95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41,25 мг, гипромеллоза 2910 - 8,25 мг, кроскармеллоза натрия - 4,95 мг, натрия лаурил сульфат - 0,068 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,040 мг, магния стеарат - 1,24 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай желтый 03B120006 (гипромеллоза - 63,00%, титана диоксид - 28,00%, макрогол-400 – 7,00%, краситель железа оксид желтый - 2,00%) – 4,35/0 мг; Опадрай розовый YS-1-14762-A (гипромеллоза - 59,00%, титана диоксид – 31,04 %, макрогол-400 – 8,00%, полисорбат-80 – 1,00%, краситель железа оксид красный – 0,96%) – 0/4,95 мг.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Монотерапия

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (MEК1) и 2 (MEK2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAF V600. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме того, встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF. Комбинация с дабрафенибом Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором киназ, образующихся в результате мутации гена BRAF (как «дикого» типа, так и V600), а также киназ C-Raf «дикого» типа. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и MEK, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600. Фармакодинамика Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких. У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации p27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Фармакокинетика

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации (Cmax) после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmax и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1,8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (менее 28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1060 л.

Метаболизм

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е., карбоксилэстераза 1b, 1c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Выведение

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч. После приема внутрь однократной дозы [14C]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным периодом полувыведения. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19%). Исходное соединение составляло менее 0,1% выведенной почками дозы. Комбинация с дабрафенибом Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения Cmax и AUC не являются клинически значимыми.

Фармакокинетика в особых случаях

Дети

Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.

Пол/масса тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа выведение траметиниба после приема внутрь не зависит от пола и массы тела пациента. Несмотря на то, что экспозиция траметиниба у пациенток с малой массой тела превышает таковую у пациентов с большей массой тела, данные различия не являются клинически значимыми.

Раса/этническая принадлежность

Недостаточно данных для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику траметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени. Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Показания к применению

• Нерезектабельная или метастатическая меланома.

Препарат Мекинист® в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Препарат Мекинист® не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

• Адъювантная терапия при меланоме

Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.

• Распространенный немелкоклеточный рак легкого

Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат применяют в дозировке по 2 мг 1 раз в день за час до еды или через два часа после приёма пищи, запивая большим количеством воды. При пропуске приема препарата не следует его принимать, если до следующего приема осталось менее 12 часов. Лечение Мекинистом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. 

Противопоказания

Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. Окклюзия вен сетчатки (ОВС). Повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат Мекинист® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.

Побочные реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, периорбитальпый отек, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто - сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение АД; часто - лимфатический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; нечасто - пневмонит, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности ЩФ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто - шелушение кожи, эритема, ладонно-подошвеппая эритродизестезия, трещины на коже.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - повышение активности креатинфосфокиназы; нечасто - рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферический отек, гипертермия; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Данные пострегистрационного наблюдения отсутствуют.

Передозировка

Симптомы и признаки

В клинических исследованиях случаев применения препарата Мекинист® в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами, маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. раздел "Фармакокинетика").

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб не влияет на фармакокинетику других препаратов. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, P-gp и BCRP. Однако, исходя из низкого клинического значения системной экспозиции траметиниба (0.04 мкмоль/л) относительно показателей in vitro ингибирования или индукции (>0.34 мкмоль/л), считается, что траметиниб не является ингибитором этих ферментов-переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут не оказывало влияния на Сmax и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других препаратов на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов цитохрома или эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Траметиниб деацетилируется с участием гидролитических ферментов, которые, как правило, не ассоциируются с риском лекарственного взаимодействия. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба, индуктора пзофермента CYP3A4, Сmax и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывает влияния на экспозицию траметиниба.

Особые указания

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 мес после отмены терапии.

Препарат Мекинист может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, барьерные методы).

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации гена BRAF V600

Безопасность и эффективность препарата Мекинист не оценивали у пациентов, у которых был получен отрицательный результат на наличие мутации BRAF V600 в меланоме.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, положительной на мутацию BRAF V600, не проводили сравнение ионотерапии траметинибом с ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследовании данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении препарата Мекинист (см. раздел "Побочное действие"). В клинических исследованиях среднее время до наступления дисфункции левого желудочка и снижения ФВЛЖ составило 71 день. Следует применять с осторожностью препарат Мекинист у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценить ФВЛЖ у всех пациентов перед началом применения препарата Мекинист. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, в зависимости от клинической ситуации. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации (см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная гипертензия

При применении препарата Мекинист у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД (см. раздел "Побочное действие"). Следует измерять АД в начале исследования и проводить наблюдение во время лечения препаратом Мекинист, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании фазы 3 у 2.4% пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист, развивались ИБЛ или пневмонии всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон: от 60 до 172 дней).

Следует воздерживаться от приема препарата Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в т.ч., у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы и отклонения, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Кровотечение

У пациентов, принимающих препарат Мекинист, наблюдались геморрагические осложнения, в т.ч., случаи серьезных кровотечений (определяемые как симптоматическое кровотечение в критической области или органе). Вероятность развития этих явлений у пациентов с метастазами в головном мозге или низким числом тромбоцитов (<100 000), не установлена, поскольку пациенты с такими заболеваниями были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может возрастать при одновременном проведении антиагрегантной или антикоагулянтой терапии. При возникновении кровотечения пациентов следует лечить в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел "Побочное действие").

Рабдомиолиз

У пациентов, принимающих препарат Мекинист, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата Мекинист. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения препарата Мекинист. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для соответствующего клинического обследования и соответствующего лечения (см. раздел "Побочное действие").

Нарушение зрения

При применении препарата Мекинист наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию или центральную серозную ретинопатию (ЦСР) и ОВС. В клинических исследованиях препарата Мекинист сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Мекинист не рекомендуется применять у пациентов с ОВС или риском развития ОВС.

На начальном уровне и в процессе лечения препаратом Мекинист следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это клинически необходимо. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения препаратом Мекинист, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение препаратом Мекинист и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При диагностировании ЦСР следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 4 (непереносимые нежелательные реакции) (см. раздел "Способ применении и дозы"). У пациентов с ОВС лечение препаратом Мекинист следует полностью прекратить.

Сыпь

В клинических исследованиях препарата Мекинист сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы. Указания по лечению сыпи, представленные в таблице 3, использовали при проведении клинических исследований препарата Мекинист (см. раздел "Способ применении и дозы").

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Пациентам, получающим лечение препаратом Мекинист, рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 мес после начала лечения препаратом Мекинист. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применение препарата Мекинист следует проводить с осторожностью (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").