ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии.

После в/в введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60 и отмечается повышение кумулирования паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбуминсвязывающего белка — кислого cекретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика (ФК) паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30- и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м2. Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 до 16736 нг·ч/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м2.

В исследовании с участием пациентов с распространенными сóлидными опухолями, параметры (ФК) паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м2 в течение 30 мин сравнивали с параметрами ФК после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м2 на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и Vd его (53%) был выше при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя.

Различий терминального T1/2 зарегистрировано не было. В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м2 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3,21–27,7%). Признаков кумулирования паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение. После введения препарата Абраксан пациентам с сóлидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови, плазме и на 94% связывался с белками плазмы. Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6,2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции.

Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияние на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа ФК-данных, общий Vd составляет примерно 1741 л; большой Vdуказывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома Р450 CYP2C8, CYP3A4, и обоими CYP2C8 и CYP3A4, соответственно.

У больных метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м2 средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью. При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м2 средний плазменный клиренс паклитаксела варьируется от 13 до 30 л/ч/м2, а средний терминальный T1/2колеблется от 13 до 27 ч.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1,5×ВГН) не оказывала клинически значимое влияние на параметры ФК паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (общий билирубин >1,5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–26% и увеличение среднего значения AUCпаклитаксела примерно на 20%.

Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение Cmax паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина и прямо пропорционально — с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан. ФК-анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (Cl креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимое влияние на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. Недостаточно данных ФК-анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный ФК-анализ препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенное влияние на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными сóлидными опухолями показало, что пациенты в возрасте >65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный ФК-анализ препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип сóлидных опухолей не оказывают клинически значимое влияние на системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у больных с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

ПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА АБРАКСАН

терапия второй и последующих линий у больных метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии;

терапия первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность (к паклитакселу и альбумину человека);

нейтропения (менее 1500/мкл);

тяжелые нарушения функции печени;

беременность;

период лактации;

детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), легкие и средней степени тяжести нарушения функции печени, заболевания сердца и легких; предшествующая терапия антрациклинами, нейропатия, острые инфекционные заболевания.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

Имеются лишь ограниченные данные о применении паклитаксела у беременных.

Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата. Применение препарата Абраксан при беременности противопоказано. Женщины детородного возраста должны использовать надежные способы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Абраксан противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение Абраксаном, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность. В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Абраксан вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения Абраксаном.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Наиболее частыми и клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), развивающимися на фоне применения препарата Абраксан, являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны ЖКТ. Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан — в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином — по всем возможным показаниям.

Для оценки частоты возникновения НЛР препарата в настоящем описании используются следующие термины: очень часто (≥1/10); часто (<1/10–≥1/100); нечасто (<1/100–≥1/1000); редко (<1/1000–≥1/10000); очень редко (<1/10000).

Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто — кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис2, нейтропенический сепсис2.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):нечасто — метастатические боли, некроз опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто — фебрильная нейтропения; редко — панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто1 — реакции гиперчувствительности; редко — тяжелые реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто — гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия; полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия, тревожность; нечасто — беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто — периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто — полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко — кистоидный отек желтого пятна2.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; нечасто — боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия; редко — брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, AV блокада2.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови, повышение АД, лимфатические отеки; нечасто снижение АД, холодные конечности, ортостатическая гипотензия; очень редко — тромбозы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — интерстициальный пневмонит3, одышка, носовое кровотечение, фаринголарингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто — кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто — боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто — дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, кожная сыпь; часто — повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто — болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадезис (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папуллезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица; очень редко синдром Стивенса-Джонсона2, токсический эпидермальный некролиз3.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто — боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Cо стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — боль в молочной железе.